2018年执业药师药事管理与法规重点4

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第四章　药品研制与生产管理

一、药品硏制与质量管理规范

1.药品研制的阶段

(1)临床试验 临床试验是决定候选药物能否成为新药上市销售的关键阶段，这一阶段必须获得国家药品监督管理部门的批准，在具有药物临床试验资格的机构中实施，并严格遵守《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的规定。

临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新药在批准上市前，申请新药注册应当完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。各期临床试验的目的和主要内容如下 ：

Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为20～30例。

Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数应不少于100例。

Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于300例。

Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数不少于2000例。

2.药物临床试验质量管理规范

受试者的权益保障

在药物临床试验的过程中，伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益、确保试验的科学性和可靠性的主要措施。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。

二、药品注册管理

(一)药品注册的相关概念

1.药品注册 是指国家药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。根据《药品注册管理办法》的要求，加强对药品注册的监督管理，旨在保证药品的试验资料真实、规范、程序合法，质量可控。

2.药品注册申请，包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

(1)新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，虽不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后只发给药品批准文号，不发给新药证书（靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外）。

(2)仿制药申请，是指生产国家药品监督管理部门已批准上市的，已有国家标准的药品的注册申请;但生物制品按照新药申请的程序申报 。

(3)进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。

(4)补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

(5)再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。

(二)药品注册管理机构

国家药品监督管理部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。省级药品监督管理部门受国家药品监督管理部门委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，并对试验现场进行核查;药品检验机构负责对注册药品进行质量标准复核。

(三)药品批准文件

药品批准文号的格式为： 国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号

H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。

《进口药品注册证》证号的格式为 ： H(Z、S)+4位年号+4位顺序号;

《医药产品注册证》证号的格式为 ： H(Z、S)C+4位年号+4位顺序号。

其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。

新药证书号的格式为： 国药证字H(Z、S)+4位年号+4位顺序号

H代表化学药品Z代表中药 S代表生物制品

国家药品监督管理部门核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再次注册。

(四)新药监测期的有关规定

根据保护公众健康的需要，可以对批准生产的新药品种设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自新药批准生产之日起计算，最长不得超过5年。

三、药品上市后再评价

《药品管理法》第33条规定，国务院药品监督管理部门组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。

第42条规定，国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查;对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用；已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理 。

《药品管理法实施条例》第41条规定，国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施;对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。

第二节　药品生产管理

一、药品生产许可

(一)药品生产许可的申请和审批

开办药品生产企业，须经企业所在地省级食品药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。开办药品生产企业，应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策，同时具有开办药品生产企业必须具备的条件。

药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理《药品生产许可证》。新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。

(二)药品生产许可证管理

1.《药品生产许可证》的内容

《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年。

《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效限期等项目。

其中，由药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址 。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

2.《药品生产许可证》的变更

《药品生产许可证》的变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更，是指企业负责人、生产范围、生产地址的变更。登记事项变更，是指企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目的变更。

(1)变更《药品生产许可证》许可事项

药品生产企业变更《药品生产许可证》许可事项的，应当在原许可事项发生变更30日前，向原发证机关提出《药品生产许可证》变更申请。未经批准，不得擅自变更许可事项。原发证机关应当自收到企业变更申请之日起15个工作日内作出是否准予变更的决定。

3.《药品生产许可证》换发、缴销及遗失

(1)《药品生产许可证》换发　《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。

(2)《药品生产许可证》缴销　药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。

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